PD-(L)1药物国内适应证快速扩展
自年以来，PD-(L)1药物在国内已经收获9项批准，除了K药在食管鳞癌和头颈癌上的2项批准之外，另外7项批准由阿替利珠单抗（罗氏）、卡瑞利珠单抗（恒瑞）、纳武利尤单抗（BMS）、替雷利珠单抗（百济神州）囊获：10月28日，T药获批联合贝伐珠单抗一线治疗不可切除肝细胞癌；
6月19日，卡瑞利珠单抗获批二线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌，以及联合含铂化疗一线治疗非鳞状NSCLC；
4月11日，替雷利珠单抗获批二线治疗尿路上皮细胞癌；
3月13日，O药获批三线或三线以上治疗晚期或复发胃癌或胃食管交接部腺癌；
3月13日，卡瑞利珠单抗获批单药二线治疗不可切除肝细胞癌
2月12日，T药获批联合化疗一线治疗小细胞肺癌
自年6月15日O药在国内率先获批二线治疗晚期非小细胞肺癌开启肿瘤肿瘤免疫治疗时代之后，至今已经有8款PD-(L)1药物陆续获批登场，在30个月内收获20项批准，覆盖局部晚期（IIIa,IIIb和IIIc期）和转移性（IV期）非小细胞肺癌（鳞状和非鳞状）、小细胞肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌等多个瘤种。PD-(L)1药物-年在国内获批适应证数量PD-(L)1药物在国内的适应证扩展速度是惊人的。相比之下，美国在年9月4日K药率先获批用于不可切除或转移性黑色素瘤之后，FDA在30个月时间内（截至年3月4日）共有条件或正式授予了18项适应证批准（O药11个，K药5个，T药2个），覆盖治疗瘤种仅包括恶性黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、尿路上皮细胞癌和头颈部鳞癌。PD-(L)1药物这种适应证快速扩展的趋势似乎没有减缓的迹象。不仅K药、O药、T药在年继续提交新瘤种、新适应证的上市申请，开发国产PD-(L)1药物的第二梯队的企业也纷纷登场：11月23日，CDE正式受理K药一线治疗MSI-H结直肠癌的上市申请，以“符合附条件批准药品”将该申请纳入优先审评；
11月23日，CDE受理O药联合伊匹木单抗一线治疗不可切除的非上皮样型恶性胸膜间皮瘤成人患者的上市申请，以“符合附条件批准药品”将该申请纳入优先审评；
11月13日，CDE受理基石药业舒格利单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌（鳞状和非鳞状）的上市申请；
9月23日，CDE受理T药单药一线治疗PD-L1阳性、EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC上市申请；
7月21日，CDE受理嘉和生物杰诺单抗治疗外周T细胞淋巴瘤的上市申请；
5月28日，CDE受理康方生物派安普利单抗治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的上市申请；
2月21日，CDE受理誉衡药业赛帕利单抗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤的上市申请
从已获批和已提交上市申请的适应证数量来看，K药无疑仍是国内PD-(L)1市场的最大赢家。实际上，K药在美国获批的适应证已达到28个，覆盖16种不同类型的实体瘤和血液肿瘤，另外还有MSI-H/dMMR和TMB-H这两个不区分肿瘤类型的泛肿瘤适应证[1]。O药在美国获批适应证也达到15个，覆盖11个瘤种[2]。K药获批适应证示意图今年7月8日，国家药品监督管理局颁布实施《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》，《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》和《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》，其中“附条件批准”旨在加快具有突出临床价值的临床急需药品上市。可以预见，随着我国药审制度改革的深化和推进，创新药加速审评审批制度将不断充实和完善，K药、O药、T药等进口PD-(L)1药物或可利用推陈出新的药品评审新机制来加速其在国内的适应证覆盖，用更丰富的适应证“弹药”来对抗国产PD-1的压迫性围攻。PD-(L)1药物多了，临床如何选择？
年医保目录更新在今年10月底已完成专家审评工作，正式进入谈判准备阶段。除了信迪利单抗之外，其他7个获批的PD-(L)1药物皆在谈判名单之中，如若这7款药物全部谈判成功，PD-(L)1药物的价格恐怕将大幅度降低，这意味着厂家必须覆盖医院市场，争夺更多的患者，从而实现“以价换量”。PD-(L)1药物在国内获批的适应证数量剧增无疑是给患者带来了更多样的选择，但是如果面临价格几乎无差异的8款PD-(L)1药物，恐怕临床医生和患者在选择上都面临更大的困扰和挑战，并自然而然地会问什么才是打开PD-(L)1的正确方式。以免疫检查点PD-(L)1抑制剂为代表的免疫疗法之所以变革了肿瘤临床治疗手段，在于它是重启人体自身免疫系统来对抗肿瘤，可以让部分患者获得更长期生存，甚至实现临床治愈。K药、O药治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤的长期随访研究数据显示，一部分晚期肿瘤患者获得五年或五年以上的生存，而在这部分“幸运者”中，有很大一部分显示了持久的肿瘤客观缓解（ORR）。在今年9月欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会上，K药单药一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）的转移性NSCLC人群的KEYNOTE-研究公布了五年OS随访数据。其结果显示K药单药居然能让近三分之一（31.9%)、以往五年生存不到5%的晚期NSCLC患者活过5年[3]。ESMO发布的KEYNOTE-的五年OS随访研究结果[3]而且在研究数据锁定日期（年6月）时，在39例完成两年固定K药治疗疗程的患者中，32例仍然存活，而且有18位患者在停药不接受任何治疗的情况下，没有出现疾病进展，意味着这些曾处于晚期NSCLC的患者已无限接近“临床治愈”。KEYNOTE-：完成两年治疗疗程患者的分析结果[3]但更重要的一个，也是对于临床应用PD-(L)1有重大意义的一个结果是，在这些患者中，多数在使用K药的12周-24周内显示了肿瘤的完全缓解（CR）或部分缓解（PR），提示肿瘤客观缓解率（获得CR+PR的比例）是长期生存的一个预后因素。O药联合伊匹木单抗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的Checkmate-的三年OS随访研究研究结果也于今年的美国临床肿瘤学（ASCO）大会公布，结果显示，在PD-L1≥1%的患者中，O药联合伊匹木单抗治疗组的患者若在24周内出现完全或部分缓解，这部分患者有70%在3年后仍然存活，而化疗组这一比例仅为39%[4]。O药单药二线治疗晚期NSCLC的研究Checkmate-和Checkmate-的OS长期随访研究也得到了相同的结果。相比治疗仅获得疾病稳定(48周OS率19%）和疾病进展(48周OS率4%）的患者，经O药治疗早期显示获得CR和PR的患者更有可能获得长期生存(48周OS率58%）[5]。CheckMate和CheckMate研究不同疗效患者OS率的landmark分析[5]K药单药治疗恶性黑色素瘤的长期随访研究结果也证明，获得CR/PR的患者更有可能在固定的两年疗程之后获得长期生存。在年ASCO公布的K药单药对照伊匹木单抗治疗恶性黑色素瘤的III期临床研究KEYNOTE-的中位随访66.8（65.0~70.4）个月的数据分析结果显示，5年OS率43%，ORR42%（例，包括一线治疗的例和二线治疗的64例）[6]。KEYNOTE-五年随访的OS数据结果[6]在例获得肿瘤客观缓解的人群中，有93例完成2年帕博利珠单抗治疗并仍然显示缓解；在这些人群中有81%在停药的36个月后仍然幸存，高于仅获得疾病稳定（SD）的人群比例（66.7%)。KEYNOTE-中获得CR/PR患者停药后36个月生存率高达81%，优于仅获得SD人群的66.7%这些研究数据结果对于国内PD-(L)1药物临床实践的意义是什么？PD-(L)1药物可以为部分肿瘤患者带来长期生存，而早期（12周-24周）使用是否为患者带来ORR是判断患者是否能从PD-(L)1药物治疗中获得长期生存，因此应该继续使用PD-(L)1药物的一个重要考量因素。目前，至少K药和O药在晚期肺癌、恶性黑色素瘤、胃癌、肾细胞癌等瘤种中国积累的大量循证医学证据。根据现有PD-(L)1的影像学结果所反映的短期治疗疗效来判断患者是否合适PD-(L)1药物治疗可以简化药物决策的过程。同时，当临床医生面临价格上没有显著差异的PD-(L)1药物时，也就可能有了做正确抉择的思路和依据。而对于医保基金来说，如果能把资源用在最有可能获得长期生存的患者上，则其产出投入之比也将是最高的，同时这也将促进正在“爆发”的国内PD-(L)1“宇宙”更加规范、科学、有序、稳健地拓展。
参考资料
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