以T（阿替利珠单抗）+A（贝伐珠单抗）为代表的免疫联合方案为晚期肝细胞癌治疗带来了革命性的进展，那么在早中期肝癌中，免疫联合治疗还有哪些探索？其未来前景如何？第五期特别邀医院周伟平教授、医院赵海涛教授、浙江大医院唐喆教授、中山大学肿瘤防治中心李少华教授和医院彭振维教授，共话免疫联合治疗在早中期肝癌的探索和未来。
访谈主题
“T+A”在早中期肝细胞癌治疗的探索
中西方肝癌治疗模式和患者预后存有差异，新疗法新理念缩短差距
周伟平教授：手术、肝移植和局部治疗是目前早中期肝癌治疗的重要方法。西方指南将手术和局部治疗适应证限制在早期肝功能较好的患者，而中国临床实践中手术和局部治疗适应证相对更宽。您如何看待早中期肝癌中西方治疗模式的差异，影响中国早中期可切除肝癌患者生存预后的因素有哪些？
唐喆教授：首先，在分期上，中国的早中期肝癌占比相对较低，而西方国家乃至日本的早期肝癌占比在50%以上。第二，中国肝癌分期一般依据《原发性肝癌诊疗规范》，西方肝癌则采用巴塞罗那分期。第三，早期肝癌的根治性治疗主要包括手术切除、移植和消融这三种手段，中国肝癌诊断时分期晚，且大多有乙肝、肝硬化背景，能够做根治性手术、移植和消融的相对较少，因此在总生存（OS）方面跟西方存在差距。第四，中国较西方国家的手术指征相对更宽，能手术的尽量手术，比如即使伴有门静脉癌栓，但只要癌栓局限于一侧分支，仍可以通过手术切除达到根治的效果。但根据巴塞罗那分期就是C期，只能采取系统性治疗了。
关于影响生存的预后因素，最关键的就是疾病分期的早晚，其次是治疗手段是否合适，第三是患者的肝硬化背景、肝功能情况，文献报道肝癌患者的预后与肝功能密切相关。
李少华教授：肝癌治疗有一个很有趣的现象，我们说肝癌是局部优先的肿瘤，就是因为局部治疗在肝癌治疗当中的地位是非常重要的。现在不管是靶向还是免疫治疗，至少现阶段还不能成为肝癌治疗当中的主流，只能起到锦上添花的作用，不能指望它去力挽狂澜，永远是以手术介入为代表的综合系统性治疗才是肝癌治疗当中的擎天白玉柱、架海紫金梁。
中西方肝癌患者，在肝病背景、肝功能情况以及经济状况间存在差异。中国肝癌患者多数经济条件比较差，更倾向于做手术或者局部治疗，因为对于这部分患者而言，局部治疗的性价比更高，我们临床医生也会尽可能通过局部治疗帮这类患者延长生存，改善预后。
周伟平教授：中西方患者在治疗和预后之间的差别与国情也有很大关系。中国的中晚期肝癌比例高，经济条件相对落后，医疗条件相对较差。但随着肝癌诊疗技术的提高，早期肝癌的比例已经在逐渐升高，而靶向药物和免疫治疗药物的出现，也必定会使我们的治疗理念发生变化。局部与系统治疗联合，是提高早中期肝癌术后生存率的方向。
辅助/新辅助治疗侧重点不同，新药新进展促发更多可能
周伟平教授：近年来免疫治疗尤其是免疫联合治疗在晚期肝癌治疗中取得突飞猛进的进展，例如IMbrave研究以及一些免疫联合局部治疗和小分子TKI药物的研究均提示免疫联合治疗可以为晚期肝细胞癌患者带来生存获益。那么在早中期可切除患者的新辅助治疗与抗复发辅助治疗中，您如何看待这些免疫联合治疗方案的前景和应用价值？
赵海涛教授：在没有好的系统治疗出现的时代，为了尽可能挽救更多中期患者，中国的肝手术切除的指征定的较为激进，包括伴门静脉癌栓、多发病灶等高复发风险的患者都有可能手术，治疗上比较积极，有很多患者从积极的手术治疗中获得了长期的生存获益，但也有部分患者术后复发很快，手术并未带来生存获益，甚至有可能会给某些高危患者带来负面的生存影响。所以在分析时我建议应把早期肝癌和中期肝癌分开来讲。
对于早期肝癌，我不太赞成现在就去探索新辅助治疗。非常早期的肝癌患者手术就可以做到根治，伴有脉管癌栓、高甲胎蛋白等高危复发因素的患者建议在有足够循证医学证据的情况下接受免疫联合的预防复发辅助治疗。T+A及多个免疫联合方案在不可切除的肝细胞癌患者中取得了不错的疗效，也有一些免疫联合方案用于高危患者术后辅助治疗的研究在相继开展。如果有研究证实术后免疫联合辅助治疗确实能够延缓复发时间，那么免疫联合治疗可能会为患者带来更好的生存获益。免疫联合治疗的疾病控制率并非%，这意味着有些早期患者如果接受新辅助治疗可能会丧失手术机会，所以早期肝癌目前还是不太主张新辅助治疗。
对于中期肝癌，我认为还是应该积极探索新辅助治疗的研究。新辅助治疗可以把复杂、困难的手术变简单，或者把不安全的手术变成安全的手术，从而为中期肝癌患者带来获益。但目前中期患者免疫联合新辅助治疗还缺乏临床研究证据，如果现在就应用于临床可能会损害到部分患者的生存获益。我们需要通过更多的临床研究来筛选真正能够从新辅助治疗中获益的人群，再去尝试新辅助治疗。对于术后辅助治疗，中期肝癌患者基本上都伴有高危复发因素，所以应该是术后辅助治疗的适用人群。当然目前我们仅有免疫联合治疗在晚期肝癌的数据，希望免疫联合在辅助治疗的研究取得满意的结果，从而进入指南的推荐。
彭振维教授：早期肝癌根治性治疗后复发率较低，辅助治疗获益有限。现阶段更倾向于对合并有较高复发风险的肝癌患者进行术后辅助治疗，比如肿瘤直径大于5cm或是合并有微血管侵犯（MVI），以及同时有多个肿瘤病灶的患者。既往肝癌辅助治疗的研究有成功也有失败，目前仍缺乏公认的预防复发的有效手段。
新辅助治疗注重多学科的协作和多种治疗手段的联合。现在已经有很多研究开始探索包括免疫联合靶向在内的新辅助/辅助治疗，方案系借鉴于中晚期肝癌。如果这种治疗方法在中晚期肝癌的效果很好，客观缓解率（ORR）较高，同时安全性可接受，则其作为新辅助治疗成功的可能性就比较大。辅助治疗的患者肿瘤负荷小，可能用免疫单药治疗会更合适，而且更安全。新辅助治疗的目的是在短期内使肿瘤降期或者缩小，追求的是ORR值和安全性，可能联合治疗更有优势。
李少华教授：术前新辅助和术后辅助治疗的侧重点有所差别。新辅助治疗在一定程度上是为后续的手术治疗服务的，我个人认为新辅助治疗要注意以下几点：第一，要尽可能地在短时间内先把肿瘤控制住，至少阻止其进展；第二，对肝脏以及全身的*性尽可能轻，以降低影响或延迟手术的可能性。辅助性治疗的强度应该要弱一些，以降低*性，增加耐受性，因为这可能是比较长期的治疗过程。另外经济方面也需要有所考量，要考虑患者是否能承受长时间辅助治疗的经济压力。
周伟平教授：新辅助治疗应针对具体人群，在术前进行精准、个性化的评估，预计在术后1年内复发风险非常高的患者，应该先做局部和系统治疗，把复发风险降到比较低再行手术。治疗技术的进步、靶向、免疫新药研发的进展，使新辅助治疗更为可行。
新辅助治疗更重疗效，辅助治疗更重安全性
周伟平教授：免疫单药和联合治疗在早中期肝癌综合治疗的探索在如火如荼地进行中，在早中期人群治疗中您更