走过而立之年，35岁的小许（化名）正在职场继续乘胜追击，业绩好评不断，妻子也风华正茂，迈入更高的职业阶段，幼小的孩子也正茁壮成长，幸福的家庭每天都洋溢着甜蜜与温馨。
但是，依旧是风和日丽的午后，小许看到上个月单位体检的结果，发现肝功能检查的指标里有多项不正常。为自己着想，更为了对家人负责，医院，希望通过深入的检查，得到好的结果。
本以为只是小插曲，但没想到自己身上竟然牵扯出了罕见疾病，但幸运的是，小许与医生联手，及时揪出了这个疾病并顺利解决了……
让我们一起走进小许的治疗方案，听医患如何携手，从疾病中走出，还世界以光明。
小许平时没有上腹不适，也没有皮肤瘙痒，尿色较深，无恶心呕吐；查肝功能发现总胆红素54U/L，直接胆红素7.95U/L，谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST），谷氨酰转肽酶（GGT）均正常；肝胆胰脾超声发现肝脂肪浸润；肝脏病理发现送检穿刺组织镜下见十余个肝小叶范围，部分肝细胞核空泡状，呈糖原核表现，部分肝细胞水肿及脂肪变性（20%）伴炎症细胞浸润。
由于小许年纪尚轻，且他表现为不明原因的高胆红素症，医院医生们诊断后进行了全基因组检测。
综合肝功能相关指标和症状，初步怀疑为肝内胆汁淤积症。
什么是肝内胆汁淤积症
胆汁淤积症是指胆汁合成缺陷、排泌异常，以及肝内外胆管中胆汁流动的机械性或功能性障碍，继而使得胆汁成分入血所致的临床症候群。胆汁淤积是由于胆汁分泌过程中肝细胞功能受损和/或胆汁排泄途径中从肝细胞基底外侧膜的肝实质细胞层面到十二指肠的壶腹部任何层面的阻塞引起。
根据受阻发生的层面，可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。肝内胆汁淤积症（intrahepaticcholestasis，IHC）由涉及肝实质细胞和/或肝内胆管的疾病引起，进一步又可分为小叶内（肝实质细胞和转运分子疾病）和小叶外（肝内胆管疾病）胆汁淤积。肝外胆汁淤积或梗阻性胆汁淤积是由于肝脏外的排泄物阻塞以及肝外胆管疾病引起的。
全基因组检测助力诊断
通过对小许血样进行全基因组测序分析，未发现明确致病或疑似致病变异。但经仔细分析发现，家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)相关基因TJP2和ATP8B1均存在“临床意义未明(VUS)”突变。
文献报道，ATP8B1和TJP2均存在可疑的突变位点，均可引起的胆汁淤积型遗传性肝病，其临床症状表现为γ-GT正常，TBA升高，与小许肝功能检测结果一致。
肝内胆汁淤积症发病机制示意图
TJP2是“紧密连接蛋白2”，该基因变异致进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC），TJP2基因的截断突变会降低肝脏中TJP2表达量，从而影响相关蛋白的定位并破坏细胞间的紧密连结结构。
ATP8B1基因突变导致家族性肝内胆汁淤积相关蛋白1缺陷，此蛋白是一种位于肝细胞毛细胆管膜上由胆管细胞表达的蛋白质，其引起胆汁淤积的机制尚不明确。
TJP2和ATP8B1缺陷症以常染色体隐性遗传的方式遗传，小许的相关变异均为杂合变异。
家系验证
考虑到小许年纪较轻，还有三个尚未上学的孩子，担心影响他们身体成长，也担心在疫情反复的时候，医院抽血不方便。我们的分子病理专家采用口腔黏膜的脱落细胞为他们全家进行了相关基因的测序验证，同时也符合新冠疫情减少人员流动，减少接触的防疫方针。
TJP2基因Sanger测序验证
ATP8B1位点验证
通过对小许家系成员变异位点的检测，我们发现两个位点分别来自于小许父母。其中ATPBB1变异位点遗传自父亲，其兄和其女儿也分别携带该基因变异位点。TJP2变异位点来自于小许母亲。携带单独变异位点亲属无临床表型。
通过遗传分析，小许临床表现有可能符合双基因遗传模式。其特点是单个基因位点不足以造成临床表现，两个或多个基因位点的叠加效应会造成疾病的发生。
随着对疾病和遗传方式越来越多的了解，非典型遗传模式常在临床上出现，双基因（Digenic)模式是其中一种。至今已经发现50多种疾病涉及近个基因的遗传变异符合双基因遗传模式。小许及其家人涉及到的两个基因单独分别以隐性遗传模式造成临床表型，其双基因叠加效应需进一步进行功能或蛋白互作相关工作验证或排除。
基因测序家系图谱
通过小许的案例，我们无法排除双基因对小许表型的影响。我们由此可以进行的思考是临床上许多未诊断疾病，也许可以通过进一步的解读分析和实验功能验证提高我们对临床疾病的诊断率。
同时，也提示我们，需要特别
