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肾细胞癌作为高度治疗抵抗性的恶性肿瘤，在治疗后极易复发和转移；结节性硬化症（TSC）作为常染色体显性遗传病可累及全身多个脏器，特别是可以使得肾脏形成血管平滑肌脂肪瘤、肾囊肿，甚至肾癌，那么，这两种疾病的内在病理生理过程如何？究竟何种治疗手段或者治疗模式才能让患者获得最大获益呢？邀请了业界大咖张玉石教授、陈剑晖教授和王斌教授为大家倾情解答。
肾细胞癌治疗应从全身治疗的角度出发
陈剑晖教授：肾细胞癌之所以是一个具备高度治疗抵抗性的肿瘤，根本原因还是与其生物学行为相关。在根治术后，约有30％的患者会出现复发转移，虽然这些患者通常具备TNM分期较晚、病理不良等特征，但是，需要注意的是根治性手术只是一个局部治疗手段，而在术前可能就已经存在了影像学难以发现的微转移情况。因此，个人认为肿瘤的治疗不应该从局部的器官去思考，而应该从全身的角度进行研究。
近年来，已经有研究证实，肾癌的发生是由先天驱动基因的改变和后天危险因素共同参与形成，因此，肾癌是全身性疾病，患者全身都有可能出现病灶，而不应该以狭隘的局部观点去看待问题。
中西方人种基因差异，导致肾细胞癌治疗结果大不同
陈剑晖教授：中西方的肾细胞癌人群的肿瘤生物学行为确实存在差异。通过临床实践的结果可知，在靶向治疗领域，中国人群的无疾病进展生存（PFS）更高，可能提示中国人靶向治疗的疗效优于西方人群。这种现象的根本原因，现在尚在探索之中，不过，在去年的欧洲泌尿外科年会（EAU）会议中已经报道中国肾癌人群的基因突变情况和西方癌症和肿瘤基因图谱数据库（TCGA）中的情况存在差异。
无独有偶，在我国专家所主导的FH突变肾癌的研究中亦可以看到，中国人群的基因改变情况和TCGA中的突变谱亦存在差异，而这些差异可能就是导致中西方人群在靶向治疗上疗效不同的原因所在。我们期待后续更多基于国人数据的研究去进一步揭示这些差异。
培唑帕尼，给中国肾细胞癌患者带来更大获益
陈剑晖教授：培唑帕尼作为口服的受体酪氨酸激酶抑制剂，在Ⅲ期的COMPARZ研究中已经证实了在PFS和总生存（OS）上并不劣于舒尼替尼。不过，培唑帕尼最大的亮点是在治疗的安全性方面，不论是COMPARZ研究还是后续的研究，均证实患者对培唑帕尼的耐受性优于舒尼替尼。
针对中国亚组的数据而言，中国人群和全球人群的PFS分别为13.9个月和8.4个月，这可能提示中国人群接受培唑帕尼治疗的疗效更优，而在不良反应谱中，严重影响患者生活质量的手足综合征、甲状腺功能减退的发生率以及血液学*性，培唑帕尼均比舒尼替尼更低，因此，培唑帕尼在治疗过程中的安全性更高。
至于在客观缓解率（ORR）方面，COMPARZ研究显示培唑帕尼和舒尼替尼的ORR分别为31%和25%，而在中国亚组的数据中，ORR更是高达了41%。因此，不论是缩瘤效果还是耐受性上，培唑帕尼都更高，更适合中国人群使用。
IMDC评分是培唑帕尼单药治疗疗效的主要风向标
陈剑晖教授：通过既往的研究可知，IMDC评分低危的患者是培唑替尼单药治疗获益的主要人群，患者的中位PFS可以高达22.1个月，而IMDC评分中危且只有一个危险因素的患者，PFS亦能达到18个月。除此之外，对于出现孤立转移的患者、体力状态评分更优的患者，也能通过培唑替尼获得较长的PFS获益。这是由于孤立转移的患者可以通过局部治疗手段去除转移灶，争取更长的存活时间，而体力状态更好的患者亦能够耐受多手段的治疗，因此，这些患者大多可以获得超过1年的PFS时间。
如今，培唑替尼既有医保加持，又有慈善赠药支持，对于许多超过1年无进展生存的患者来说，不仅仅是疗效上的获益，更是节省了治疗花费，在药物经济学上同样获益。
靶向、免疫：改变肾细胞癌的治疗格局
王斌教授：肾细胞癌的治疗已经历经了细胞因子时代、靶向药物时代和免疫治疗时代。在年之前，晚期转移性肾细胞癌治疗手段有限，而且，不论是传统的放化疗还是干扰素、白细胞介素2等，患者的获益都非常有限，同时，副作用较大。
年索拉非尼的上市打破了肾细胞癌治疗僵局，开启了全新的靶向治疗时代。其后，舒尼替尼、依维莫司、培唑帕尼、阿昔替尼、贝伐珠单抗、卡博替尼、仑伐替尼轮番登上了肾细胞癌治疗的舞台，使得中低危转移性的晚期患者的生存时间得到成倍增加，最长的OS时间，甚至可长达30个月。年，免疫治疗的出现，又打破了靶向药物一线治疗的格局，如今，已经有双免联合和免疫靶向联合的治疗模式可供患者选择。
在这其中，Checkmate研究（纳武利尤单抗＋伊匹木单抗）、Keynote研究（帕博利珠单抗＋阿昔替尼）以及Keynote研究（帕博利珠单抗＋仑伐替尼）的研究数据均非常惊艳，堪称重磅研究。不过，这些免疫药物的肾细胞癌适应症并未在我国获批。
培唑帕尼一线治疗的前世今生
王斌教授：虽然最新的免疫联合治疗可以让中高危的患者得到明显获益，然而，靶向治疗依旧是肾细胞癌的基石性治疗，特别是对于中低危患者而言，更是一个主流的选择。舒尼替尼和培唑帕尼均是肾细胞癌一线的TKI治疗药物，然而，奠定培唑帕尼标准一线地位的主要是两个研究，一个是全球多中心的Ⅲ期临床研究－VEG，另一个就是大家都非常熟悉的COMPARZ研究。COMPARZ研究是一个横向的头对头比较研究，证实了培唑帕尼和舒尼替尼疗效相似，但是，培唑帕尼耐受性更好，而且，在国外多项重要研究，其中，亦包括真实世界研究中证实了培唑帕尼的疗效和安全性数据，这些都使得培唑帕尼更让临床医生青睐。
不仅安全性更优，培唑帕尼还具备经济学优势，因为其不仅被纳入了我国医保，而且还有慈善赠药的*策的支持，使得患者对药物的可及性、可获得性大大提升。正是这些原因，让个人在临床实践中向患者进行培唑帕尼一线治疗推荐时更具信心。
中国人群真实世界研究数据，再证培唑帕尼优越性
王斌教授：目前，大多数培唑帕尼的重要研究数据主要来自欧美人群，而欧美人群和我国人群存在种族差异，因此，该领域迫切需要中国人自己的数据以证实培唑帕尼的疗效和安全性。
众所周知，在实际临床工作中，患者的基线情况千差万别，并不像临床研究具备严格的入组标准，但是，只有在真实世界中未经筛选的患者，才更能反映出药物在患者中应用的真实情况。鉴于此，个人所在科室总结了数年来培唑帕尼一线治疗晚期转移性肾癌患者的情况，试图去回答培唑帕尼在真实世界的中国人群中的疗效和安全性问题，结果显示，即使在真实世界的研究中，培唑帕尼的优势依旧。
培唑帕尼未来研究方向：靶向测序指导下的精准个体化治疗
王斌教授：由于个人所在研究团队所进行的培唑帕尼在真实世界的中国人群研究属于回顾性分析，存在着病例数少、随访时间较短的不足。未来，在此研究基础之上，研究团队将在纵向上延长随访时间，而在横向上，亦会累积更多的患者，以弥补本研究的不足。
除此之外，还会对研究对象进行亚组分析以及借助基因检测手段，筛选出有意义的生物标志物以建立预测模型，或者整合分子分型、临床特征，以甄选出能够真正从培唑帕尼中获益的人群，从而更深入的进行靶向测序指导下的精准的个体化治疗。
声明：本文提及到的纳武利尤单抗＋伊匹木单抗、帕博利珠单抗＋阿昔替尼、帕博利珠单抗＋仑伐替尼尚未在中国获批肾癌适应症，其相关数据仅供医疗专业人士参考！
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在中国，罕见病并不“罕见”
张玉石教授：TSC是一种常染色体显性遗传的罕见疾病，在发病机制上是由于TSC基因突变所致，大多数是TSC2基因，少数为TSC1基因。TSC基因突变导致mTOR通路过度活化，从而使得TSC相关病变发生于除骨骼肌之外的所有的人体器官和系统之中。在泌尿系统之中，TSC主要表现为肾血管平滑肌脂肪瘤（RAML），少部分患者亦可表现为肾囊肿、肾癌。
TSC作为罕见病，新生儿的发病率为1/～1/，人群患病率为1/～1/［1］，但是，由于我国是一个人口大国，所以，其潜在的患者可能有0人之巨，因此，罕见病并不罕见。
无症状、≥3cm的TSC-RAML:mTOR抑制剂是一线治疗金标准
张玉石教授：不同年龄段的的TSC表现并不同，成年阶段主要是TSC-RAML，而TSC-RAML所导致的系列并发症是导致成人死亡的一个主要原因，疾病特点是多发且双侧累及，即双侧肾脏被无数的血管平滑肌脂肪瘤所占据，而且，年轻患者的TSC-RAML生长速度更快，出血破裂的几率亦更大，对肾脏功能影响极大，严重威胁着患者的生命。
所幸，该病的致病机理是mTOR通路的过度活化，因此，对于无症状、超过3cm的肿瘤，不论国内外指南均推荐以mTOR通路抑制剂的一线药物治疗为主，个别患者还可以选择外科手术、射频消融等，而对于急性出血的患者，可以考虑选择性的动脉栓塞治疗。
TSC是全身疾病，治疗需要全方位考虑
张玉石教授：由于TSC是一种可累及骨骼肌之外全身多器官、系统的疾病，而且每个患者的表现亦不同，因此，诊疗时一定要对TSC患者进行全方位的思考，不能盲人摸象，只
