临床实践中，尽管有一系列的疗效预判标记物如PD-L1表达情况、TMB等指导免疫药物（Immune-CheckpointInhibitors，ICIs）运用，ICIs单药治疗反应率并不令人满意。
基础研究显示，ICIs＋抗血管生成药物具有协同效应，抗血管生成靶向药物并非仅仅抑制血管生成，其对肿瘤免疫微环境也有明显的调节作用。
在动物模型上，安罗替尼显著增强免疫细胞浸润，与特异性阻断PD-1/PD-L1联合运用时表现出协同效益。抗VEGF/VEGFR2单抗（贝伐珠单抗/雷莫芦单抗/阿帕替尼等）可通过抑制肿瘤新生血管形成、促进免疫细胞浸润等，加强免疫治疗的抗癌效应。
基于上述发现，免疫＋抗血管靶向药物联合治疗方案开始一线/后线挑战诸多癌种并取得惊艳疗效，尤其在难治性肿瘤、化疗不耐受/抗拒化疗等情形下提供了另一种去化疗的优质可选方案。
01
晚期NSCLC：免疫＋抗血管靶向联合方案多线出击
多靶点抗血管生成药物为晚期NSCLC患者三线推荐用药，鉴于抗血管靶向药物与ICIs之间存在协同效应，抗血管生成药物三线联合ICIs免疫治疗，是否较单药疗效更佳？ShengjieYang等开展的临床研究纳入晚期NSCLC患者例，三线接受安罗替尼＋ICIs免疫治疗，结果：ORR：18.8%（均为PR），DCR：79.2%，mPFS：6.7月。
免疫＋抗血管靶向联合方案后线治疗晚期NSCLC疗效显著，其作为去化疗（chemotherapy-free）一线/二线方案潜力巨大，免疫＋抗血管靶向联合方案一线/二线及后线挑战晚期NSCLC临床研究由此展开，数据见表1。
表1：免疫＋抗血管靶向联合方案一线/二线及后线挑战晚期NSCLC疗效数据
由表1可知：
安罗替尼＋信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC疗效显著，且PD-L1表达情况、TMB等对临床获益几乎无影响，对于晚期NSCLC、不携带EGFR/ALK/ROS1基因突变的患者，在化疗之外（尤其化疗不耐受/抗拒化疗的患者），一线可考虑安罗替尼＋信迪利单抗联合治疗。
免疫＋抗血管靶向联合方案治疗晚期NSCLC患者，一线用药的疗效优于后线用药。
EGFR突变阳性晚期NSCLC患者也可从免疫＋抗血管靶向联合方案治疗中获益。
02
MSS晚期结直肠癌免疫治疗仅存的硕果：瑞戈非尼＋纳武利尤单抗（REGONIVO研究）
年ASCO重磅发布KEYNOTE-研究成果，MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）迎来一线免疫治疗时代。但光环背后需注意的是，仅约5%的mCRC患者为MSI-H，对于人数庞大的MSSmCRC患者，诸多研究显示：单药免疫治疗并不能带来生存获益！
瑞戈非尼（Regorafenib）为mCRC三线推荐用药，其可凭借对VEGFR、TIE2的阻断，发挥显著的抗血管生成作用，同时可通过调节巨噬细胞以增强抗肿瘤免疫效应。鉴于瑞戈非尼与免疫药物间的协同效应，免疫＋抗血管靶向联合方案有无可能在MSSmCRC中取得突破，并挑战传统而经典的化疗±贝伐珠单抗/西妥昔单抗？
REGONIVO研究纳入经二线及以上标准治疗的MSSmCRC患者，给予瑞戈非尼＋nivolumab联合治疗，结果：ORR：33.3%，结直肠癌组（24例MSS＋1例MSI-H）mPFS为7.9月，1年PFS率为41.8%，1年OS率为68.0%。
在PD-1单抗联合Napabucasin或Entinostat等新药的早期研究疗效有限、从分子角度扭转MSSmCRC免疫逃逸机制的药物Cobimetinib联合PD-L1单抗Atezolizumab后线研究失败告终的情况下，免疫＋抗血管靶向联合方案（瑞戈非尼＋nivolumab）成为MSSmCRC免疫治疗仅存的硕果！
虽然REGONIVO研究提示MSSmCRC患者也可从免疫治疗中获益，但免疫＋抗血管靶向联合方案治疗MSSmCRC的疗效仍需更多检验。国产卡瑞利珠单抗（mgq2w）＋阿帕替尼（-mgqd）联合治疗经治MSSmCRC，结果：ORR：0%，DCR：22.2%，mPFS：1.83月，治疗相关不良反应发生率%，研究以失败告终。帕博利珠单抗＋瑞戈非尼（NCT）挑战MSSmCRC研究正在进行中。
03
不可切除/晚期肝癌：免疫＋抗血管靶向联合方案带来生存获益
Nivolumab及Pembrolizumab在挑战肝癌一线/二线治疗的3期临床试验均以失败告终，这为肝癌免疫治疗的进一步研究蒙上阴影，尤其在新型靶向药物如仑伐替尼、瑞戈非尼分别在不可切除/晚期肝癌一线、二线治疗中取得不俗成绩的背景下。而免疫＋抗血管靶向联合方案则带来转机，肝癌患者也有望从免疫治疗中获益。
IMbrave研究中，试验组不可切除肝细胞肝癌（HCC）患者（Child-PughA5-6）接受Atezolizumab＋贝伐珠单抗联合治疗，对照组接受索拉菲尼治疗。结果：ORR：27.3%VS11.9%，mPFS：6.8月VS4.3月，试验组mOS：19.2月，中国亚群患者mOS：24.0月，均显著优于对照组。
RESCUE研究中，不可切除HCC患者（Child-PughA5-6）一线/二线接受卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼（mgqd）联合治疗，其中一线70例，二线例。一、二线结果比较：ORR：34.3%VS22.5%，mPFS：5.7月VS5.5月，12个月OS率：74.7%VS68.2%。
而对晚期HCC并门静脉癌栓的患者，GuoshengYuan等的研究显示，其可从卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼的联合治疗中获益，结果：ORR：44.0%，DCR：75.0%，mOS：14.8月，mPFS：11.8月。亚组分析显示，门静脉分支癌栓的患者较门静脉主干癌栓的生存获益更佳。
04
三阴乳腺癌（TNBC）：免疫＋抗血管靶向联合方案提供化疗之外的合理选择
TNBC侵袭性高，化疗是TNBC系统治疗的支柱。TNBC缺乏靶向、内分泌治疗选择，而抗血管生成药物或ICIs单药治疗TNBC疗效有限，免疫＋抗血管靶向联合方案挑战TNBC能否扭转局势？
NCT中，晚期TNBC患者后线采用卡瑞利珠单抗（mgq2w）＋阿帕替尼（mgd1-14）联合治疗，疗效优异：ORR：43.3%，DCR：63.3%，mPFS：3.7月，由此为晚期TNBC患者提供了一种去化疗的可靠方案，而治疗方案的增加也往往意味着预后的改善。
05
宫颈癌：免疫＋抗血管靶向联合方案有望在OS上取得惊艳突破
晚期子宫颈癌治疗手段有限，接受标准治疗后该类患者mOS仅为16.8个月。含铂化疗是复发或转移宫颈癌的治疗基石，经典一线标准治疗方案为：紫杉醇＋顺铂/卡铂＋贝伐珠单抗。在免疫治疗席卷多数瘤种的今天，晚期宫颈癌免疫治疗的疗效究竟如何？
图1：免疫、化疗2线或后线治疗晚期宫颈癌的ORR比较
表2：免疫联合靶向、化疗2线或后线治疗晚期宫颈癌的研究数据一览
由上可见，免疫＋抗血管生成药物的联合治疗方案带来的疾病控制率十分优异，并有望在生存数据上取得惊艳突破！其具备了进*晚期宫颈癌一线治疗的条件！尤为重要的是，PD-L1阴性患者也可从免疫治疗中获益！
06
卵巢癌：免疫＋抗血管靶向联合方案提供去化疗的优质可选方案
化疗仍是复发晚期卵巢癌的治疗基石，尽管PARPi在维持治疗上取得进展，但治疗后复发的患者临床常见，相当一部分患者抗拒化疗或化疗不耐受。
JoyceF.Liu等的2期单臂研究为复发卵巢癌患者提供了去化疗的可选方案，该研究纳入含铂方案化疗后12月内复发的上皮来源卵巢癌患者38例，其中18例为铂耐药复发、20例为铂敏感复发，BRCA野生型患者占比76.3%。接受Nivolumab＋贝伐珠单抗联合治疗，结果：整体ORR：28.9%，mPFS：8.1个月。其中铂敏感复发患者ORR：40.0%，mPFS：9.4个月，铂耐药复发患者ORR：16.7%，mPFS：5.3个月。
讨论
ICIs＋抗血管生成药物联合治疗方案取得的疗效明显优于单药治疗，尤其在挑战难治性肿瘤、患者化疗不耐受/抗拒化疗等情形下取得优异疗效，由此提供了一种去化疗的优质可选方案。
策划：GoEun，梅浙投稿及合作：yinqihang
dxy.cn文中图片由作者提供题图来源：站酷海洛PLUS参考文献1DiHuang,PengfeiCui,ZiweiHuang,etal.AntiPD1/L1plusantiangiogenesistherapyassecondlineorlatertreatmentinadvancedlungadenocarcinoma[J].JournalofCancerResearchandClinicalOncology.
