复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤靶向 [复制链接]

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤。一线R-CHOP方案治疗后，30%~40%患者仍会复发，小部分患者达难治，即使接受干细胞移植，很多患者仍不能得到治愈，且许多患者并不适合高强度化疗或移植。第62届美国血液学会年会报道了针对PD-1/LAG-3、CD20/CD3、CD19/CD3的双特异性抗体及CD19抗体偶联药物、CD47拮抗剂及白细胞介素1受体相关激酶4抑制剂等靶向药物，用于治疗复发难治DLBCL，为患者提供了更多的治疗选择。

在我国，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的46%，占所有淋巴瘤的40%。虽然免疫化疗已明显改善DLBCL患者预后，但仍有30%~40%的患者复发，还有10%的患者由于初始及继发耐药而难以治愈，因此，探索新的治疗方案至关重要。现就第62届美国血液学会（ASH）年会关于复发难治DLBCL的靶向治疗进展进行总结。

单药治疗

MGD

MGD是一种含Fc片段的双特异性双亲和重靶向抗体（DART）分子，能够结合程序性死亡受体1（PD-1）和LAG-3，具有维持或恢复耗竭性T细胞的功能。一项Ⅰ期开放性研究评估了MGD在晚期实体肿瘤和血液肿瘤中的安全性、耐受性、剂量限制*性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）、药物动力学、药效学和抗肿瘤效应，推荐Ⅱ期剂量（RP2D）为mg。扩展研究入组17例复发难治DLBCL患者，接受MGD单药治疗，剂量为mg，每2周1次。结果显示，11例患者发生了治疗相关不良事件（AE）；11例疗效可评估的患者中，1例完全缓解（CR），3例部分缓解（PR）。有疗效患者治疗前肿瘤组织切片免疫组织化学（IHC）染色结果显示出相对较高的LAG-3、PD-1和程序性死亡受体配体1（PD-L1）的表达。该研究提示无论之前是否接受过嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，MGD已初步显示出对复发难治DLBCL患者具有安全、积极的抗肿瘤效应。

CD20/CD3双特异性抗体mosunetuzumab（Mosun）和epcoritamab

Mosun是一种CD20/CD3双特异性IgG1抗体，可以重新定向于T细胞，进而清除肿瘤B细胞。复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者静脉滴注Mosun已经显示出有效性和安全性，皮下注射Mosun作为一种替代治疗方法可以使细胞因子释放综合征（CRS）发生的风险最小化。GO研究首次报道了复发难治B-NHL患者Mosun皮下注射的临床数据。23例患者接受了Mosun单药皮下注射治疗，其中10例为DLBCL，21d为1个周期，每个周期的第1天给药，CR患者治疗8个周期，PR或疾病稳定（SD）患者治疗17个周期，剂量递增采用"3+3"设计，剂量区间为1.6~20mg。研究未达MTD，剂量为1.6mg时1例发生DLT，22例发生过至少1次AE，治疗相关的常见AE为CRS、头痛和注射部位反应。在22例疗效可评估的患者中，侵袭性NHL患者客观缓解率（ORR）达60%，CR率20%。Mosun皮下注射吸收率低和生物利用率高。该研究提示Mosun皮下注射在复发难治B-NHL患者中显示出可控的安全性、积极的有效性和有利的药物动力学特征，CRS发生率低、严重程度低。

epcoritamab是一种新型皮下注射的CD20/CD3双特异性抗体。一项开放性Ⅰ~Ⅱ期试验探索了复发难治B-NHL患者epcoritamab皮下注射的安全性和有效性。共纳入67例患者，其中45例为DLBCL，采用epcoritamab1ml皮下注射，每28d为1个周期（第1、2个周期：每周1次；第3个至第6个周期：每2周1次；第6个周期后：每4周1次），直至疾病进展（PD）或不能耐受。研究结果显示，患者对epcoritamab耐受较好，未出现因AE而终止试验的情况。DLBCL患者中位随访时间8.3个月，18例epcoritamab使用剂量≥12mg，ORR达66.7%（6例CR）；7例剂量≥48mg，ORR达%（2例CR）；4例接受过CAR-T治疗的DLBCL患者ORR达%（2例CR，2例PR）。该研究显示epcoritamab具有较好的安全性，患者有望在门诊进行治疗，更长期的随访数据鼓舞人心，已接受多线治疗的DLBCL患者亦可获得CR。

CD19/CD3双特异性抗体blinatumomab

blinatumomab是一种CD19/CD3双特异性抗体，采用双特异性T细胞衔接器（BiTE）技术，激活内源性细胞*性T细胞以靶向杀伤B细胞。一项开放性Ⅱ期研究入组41例侵袭性复发难治B-NHL成年患者，blinatumomab静脉滴注给药，第1个周期为70d（9μg/d×7d、28μg/d×7d、μg/d×42d，随后停药14d）；非强制的第2个周期为28d，（9μg/d×7d、28μg/d×7d、μg/d×14d）。主要研究终点为完全代谢反应（CMR）。结果显示，接受治疗的41例患者12周后ORR达37%，中位总生存（OS）时间为11.2个月（中位随访时间27.9个月），29例患者出现≥3级AE。该研究提示侵袭性复发难治B-NHL患者接受铂类为基础的治疗方案后，在安全范围内使用blinatumomab作为二次挽救治疗可获得持续CR。

CD19抗体偶联药物loncastuximabtesirine（Lonca）（ADCT-）

Lonca为CD19抗体偶联药物。一项单臂开放性Ⅱ期研究共纳入已接受过至少二线治疗并失败的例复发难治DLBCL患者，用药1~15个周期，平均4.3个周期，自第一次用药起随访时间≥6个月。结果显示，ORR达48.3%，CR率24.1%，中位缓解持续时间（DOR）10.3个月，CR患者DOR为13.4个月，大多数患者在2个治疗周期后有效，中位至有效时间为41d。"双打击"或"三打击"等高危患者也显示有效及持续的缓解。98.6%患者发生至少1次AE，72.4%患者发生≥3级AE。24例患者因治疗相关AE停止治疗。与年轻患者相比，年龄≥65岁患者无AE增加现象。该研究提示Lonca对复发难治DLBCL患者有较强的单药抗肿瘤效应。

CD47拮抗剂TTI-

CD47过表达是免疫逃逸发生的机制之一，是血液肿瘤的不良预后因素。TTI-是SIRPa-Fc融合蛋白，通过阻止CD47传递抑制性信号来增强吞噬和抗肿瘤作用。与许多CD47拮抗剂不同的是，TTI-不与人红细胞结合。一项多中心Ⅰ期TTI--01研究评估了TTI-对复发难治淋巴瘤患者的安全性、耐受性、药物动力学、药效学和初步抗肿瘤作用。入组25例患者，其中13例为DLBCL，剂量递增采用"3+3"设计，剂量范围为0.05~8mg/kg。研究结果显示，12例患者发生AE，1例出现DLT和严重不良事件（SAE），初步药物动力学结果显示单次和重复TTI-输注均会剂量依赖性增加，药效学结果显示输注结束后CD47受体占有（RO）率在剂量≥2mg/kg时60%，且与低剂量相比，TTI-剂量≥1mg/kg时RO更持久。5例患者获客观缓解，DLBCL患者中1例CR（0.8mg/kg）和1例PR（4mg/kg）。该研究提示TTI-周剂量增加至4mg/kg时患者耐受良好，暴露和RO率均呈剂量依赖性增加，TTI-在较大剂量范围内（0.8~8mg/kg）对多种组织类型复发难治淋巴瘤有效。

白细胞介素1受体相关激酶4（IRAK4）抑制剂CA-

IRAK4是Toll样受体（TLR）与白细胞介素1受体（IL-1R）信号转导通路下游的关键因子。NHL，特别是活化B细胞（ABC）-DLBCL和华氏巨球蛋白血症（WM），常出现这些信号通路的失调。CA-是一种新型口服小分子IRAK4抑制剂，一项Ⅰ期临床试验纳入30例复发难治血液肿瘤患者，其中14例为DLBCL，递增剂量采用"3+3"设计，分为7个剂量队列：50mg和mg（1次/d），50mg、mg、mg、mg和mg（2次/d），持续单药口服，21d为1个周期，结果显示，患者对CA-耐受较好，吸收快、中度累积，暴露呈剂量比例性增加，50mg2次/d治疗后DLBCL患者肿瘤负荷减少11%，、mg2次/d治疗后，生发中心型（GCB）-DLBCL患者肿瘤负荷减少35%，mg2次/d治疗后，ABC-DLBCL患者肿瘤负荷减少42%。该研究提示CA-有较好的安全性、可观的PK效应和初步临床疗效。

联合治疗

tafasitamab联合来那度胺

tafasitamab是一种新型人源化抗CD19单抗。一项开放性单臂Ⅱ期L-MIND研究入组81例不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的复发难治DLBCL患者，其中80例患者被纳入全分析集（FAS）。tafasitamab12mg/kg静脉滴注，28d为1个周期；第1个至第3个周期：每周给药1次；第4个至第12个周期：每2周给药1次；第12个周期后无PD患者：每2周给药1次，直至PD。来那度胺25mg口服，每个周期第1天至第21天给药，持续12个周期。研究结果显示，中位随访22.7个月，ORR达57.5%，CR率40%，中位至有效时间为2个月，中位至CR时间为6.1个月，中位DOR为34.6个月，中位无进展生存（PFS）时间12.1个月，中位OS时间31.6个月，24个月DOR率和OS率分别为71.3%和57.2%。该研究提示tafasitamab联合来那度胺后进行tafasitamab单药治疗对不适合ASCT的复发难治DLBCL患者依然有着较好的临床疗效。

奥妥珠单抗（obinutuzumab）联合维奈托克（venetoclax）

一项Ⅱ期单臂研究入组21例患者，均为12个月内复发或难治DLBCL。奥妥珠单抗在第1个周期的第1、8、15天按0mg剂量给药，以后每个周期第1天给药，21d为1个周期；维奈托克mg/d，口服。3个周期获缓解且合适移植的患者进行ASCT，不适合移植的患者维持治疗至9个周期。结果显示，大多数患者接受了3个周期联合治疗，该方案耐受性较好，无DLT发生，85.7%患者发生AE，最常见AE为胃肠道紊乱和输注反应。ORR达38.1%（5例CR、3例PR），84d的缓解持续率为83.3%，PFS率为38.8%；d的PFS率为25.9%，OS率为59.3%，7例患者死亡，死亡原因为PD。6例患者接受了ASCT，3例接受了抗CD19CAR-T治疗，3例进行了维持治疗。最终，20%患者维持CR，73.3%患者PD。该研究提示奥妥珠单抗联合维奈托克是一种*性低且有效的无化疗方案。

替西罗莫司（temsirolimus）联合来那度胺

第一代mTOR抑制剂替西罗莫司对不同组织类型淋巴瘤均有一定疗效，且*性可接受。来那度胺可能与PI3K-mTOR-Akt抑制剂协同作用。一项Ⅰ、Ⅱ期临床试验评估了替西罗莫司联合来那度胺治疗复发难治淋巴瘤的有效性和耐受力。Ⅰ期研究纳入18例患者，剂量递增采用标准"3+3"设计，替西罗莫司每周25mg静脉滴注，来那度胺按3个剂量水平应用：15、20、25mg口服，每个周期第1天至第21天，28d为1个周期。结果显示，15例DLT可评估患者中，来那度胺第3个剂量水平为2例出现了DLT，故20mg被定为RP2D。18例患者中5例PR，4例SD，3例PD。Ⅱ期研究纳入93例患者，其中39例为DLBCL，DLBCL患者ORR达25.6%（12.8%达CR），中位PFS时间为7个月，OS时间为9.1个月，DOR为13.8个月。≥3级血液学AE比非血液学AE更常见。该研究提示替西罗莫司和来那度胺联用治疗复发难治DLBCL有积极疗效。

selinexor联合R-ICE方案

selinexor是核输出蛋白1（XPO1）的选择性口服抑制剂，可以激活肿瘤抑制蛋白和拮抗致化疗耐药蛋白（包括myc和bcl-2）的翻译。一项Ⅰ期试验探究了selinexor联合R-ICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）方案在复发难治侵袭性B-NHL患者中的应用。入组22例患者，其中12例为DLBCL，selinexor初始剂量为40、60、80mg，-5、-3、1、3、5天给药，R-ICE方案在每个周期的第1天至第3天给药，21d为1个周期。考虑到异环磷酰胺的中枢神经系统（CNS）*性，给药方案调整为R-ICE方案在每个周期的第1天至第3天给药，selinexor在每个周期的第3、5、7天给药。结果显示，12例DLBCL患者按调整剂量方案进行治疗，初始剂量为40、60、80mg时，分别有1/6、2/3、1/6患者发生DLT。selinexor40mg被定为RP2D。接受治疗的21例患者ORR达71%，4例CR患者未接受ASCT，与干细胞动员失败相关。DLBCL患者按照RP2D给药（9例），ORR达78%（CR4例、PR3例、SD2例）。该研究提示selinexor联合R-ICE方案值得在初步结果基础上进一步研究，研究中要考虑CNS*性和对干细胞采集的影响。

polatuzumabvedotin（Pola）联合苯达莫司汀和利妥昔单抗

Pola是一种抗体偶联药物，可以输送微管抑制剂MMAE到达CD79b表达的细胞。Pola联合苯达莫司汀和利妥昔单抗已经在美国和欧洲被批准用于复发难治DLBCL的治疗，但是Pola相关有效性和安全性的真实世界数据，特别是对于中国患者，仍非常有限。一项来自中国4个中心的27例至少接受过二线以上治疗并失败的复发难治DLBCL患者入组。Pola1.8mg/kg静脉滴注给药，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或联合利妥昔单抗治疗直至6个周期，每2个周期及治疗结束后进行评估。20例患者进行至少1次评估，结果显示，9例患者接受Pola联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗，其中3例患者为第3个或第4个周期后为改善疗效接受了苯达莫司汀联合治疗，其他11例患者只接受了Pola联合利妥昔单抗治疗。6例患者完成了6个周期的治疗，3例由于个人原因和PD终止治疗，其余患者在治疗中。ORR达80%（1例CR、15例PR）。主要不良反应为血液学AE，1例患者出现肺炎，进行抗感染治疗后恢复，无患者出现周围神经病变。该研究提示Pola联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或联合利妥昔单抗方案在已接受过多线治疗的复发难治DLBCL中依然有着积极疗效，但样本量较少和随访时间较短，需要更大样本量和长期随访的结果。

总结与展望

尽管50%~60%的DLBCL患者应用R-CHOP方案治疗后可获长期生存，但复发难治患者的治疗问题仍然没有得到解决。本届ASH年会上各种新药和联合方案使复发难治DLBCL患者有了新的治疗选择，且已初步显示出积极疗效，患者有望从中获益，提高缓解率和延长生存时间，最终实现治愈的目标。

李文艺,徐卫.复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤靶向治疗新策略[J].白血病·淋巴瘤,,29(12):-.DOI:10./cma.j.cn-1204-