肺癌中MET通路异常的治疗策 [复制链接]

肝细胞生长因子（HGF）/MET通路的异常是非小细胞肺癌（NSCLC）发生的致癌驱动因素，通路的异常形式包括MET过表达、MET14外显子跳跃突变（METex14）和MET扩增，目前有多种抗MET单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经展现出了良好的临床活性。MET靶内改变和旁路机制活化是MET-TKI的耐药机制，研发更强力多样的MET抑制剂，以及联合使用多种靶向药物可能是克服耐药、改善结局的发展方向。

HGF/MET通路异常是NSCLC可治疗的驱动性致癌基因

随着人们对肺癌分子机制理解的不断深入，已经明确HGF/MET通路异常是NSCLC的驱动因素。HGF/MET通路最常见的异常形式包括MET扩增、METex14突变、MET点突变和MET基因融合，这4大类异常均可导致HGF/MET表达和活性增加，进而诱导肿瘤发展。值得注意的是，MET表达是MET依赖性肿瘤生长的“必要而非充分”条件，MET驱动肿瘤通常涉及多种机制的共同作用。

针对HGF/MET通路异常的药物在持续研发中，包括Ficlatuzumab、Rilotumumab等抗HGF单克隆抗体，Onartuzumab、Emibetuzumab等抗MET单克隆抗体，卡博替尼、克唑替尼等多激酶抑制剂，以及MET选择性TKI，如Tepotinib、Capmatinib等。

NSCLC中METex14突变的治疗数据

年首次发现还存在其他MET转录本，年发现肺癌中MET近膜域的突变可导致14外显子跳跃突变，这些剪切变异体移除了E3连接酶的结合位点，导致MET表达和活性增加。突变形式包括插入、缺失和碱基替换，都位于14外显子的5’和3’剪切位点处及其附近。NSCLC中METex14突变发生率约为3%，大多见于老年女性吸烟患者，而在肺肉瘤样癌中，METex14突变发生率可高达20%。

METex14突变是一个可治疗靶点，克唑替尼是在METex14突变肺癌中最早取得临床疗效的靶向药物。在PROFILE研究中，克唑替尼治疗METex14突变患者的客观缓解率（ORR）达到35%，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位缓解持续时间（DOR）为9.1个月（图1）。

图1PROFILE研究中METex14突变患者接受克唑替尼治疗后的靶病灶改变

而Capmatinib等选择性MET抑制剂则表现出对METex14突变肿瘤更高的活性。在GEOMETRYmono-1研究中，Capmatinib治疗经治的METex14突变患者的ORR达到40.6%，疾病控制率（DCR）78.3%，中位DOR9.72个月，中位PFS5.42个月；Capmatinib治疗初治患者的ORR达到67.9%，DCR96.4%，中位DOR11.14个月，中位PFS9.69个月（图2）。Tepotinib等其他选择性MET抑制剂的研究数据也陆续出炉。由于具有更高的ORR和更持续的缓解时间，选择性MET抑制剂是METex14突变肺癌的更好治疗选择。

图2GEOMETRYmono-1研究中Capmatinib治疗经治和初治患者的靶病灶变化

1.TimothyF.Burns.HasCancerMETItsMatch?ASCO.

仅供医疗专业人士参考

审批编号：CN-

有效期至：-4-20